תמיד הביטו על הצד הטוב של הסטרס

טו דו טו דו טו דו.

והפעם: מאמר חדש על האופן בו סטרס יכול לשפר יעילותם של טיפולים בחרדות ופוסט-טראומה.


אם אתם מטיילים באוסטרליה והייתה לכם היתקלות מפתיעה ומבהילה עם עכביש ממשפחת המשפכנים (שהם די מכוערים, מפחידים וגם יכולים להיות קצת קטלניים), סביר להניח שחוויתם תגובת סטרס. אם הסטרס היה משמעותי, יכול להיות שבעקבות זאת ייווצר אצלכם זיכרון פחד מעכבישים. אם כך יקרה, סביר להניח שזיכרון הפחד יהיה כללי (עכבישים גדולים, או עכבישים בכלל, הם מפחידים בכל מקום) ולא ספציפי (רק עכבישים ממין מסוים שמתחבאים בתוך נעל שנמצאת על הרצפה בחדר מסוים הם מפחידים).

Atrax_robustus

הסיבה לכך היא שהורמון הסטרס, קורטיזול, כאשר מופרש בסמוך ללמידה ולגיבוש הזיכרון, מגביר את ההכללה (generalization) של זיכרונות ופוגע בקונטקסטואליזציה (contextualization) שלהם, כלומר, בייצובם בתוך הקשר מסוים. מאותה הסיבה, לדוגמא, זיכרון פחד אצל אנשים הסובלים מפוסט-טראומה אינו מוגבל להקשר (זמן, מקום) של האירוע הטראומטי אלא יכול לצוץ בכל זמן ומקום.

במהלך טיפול חשיפה (exposure therapy), המטופל נחשף בהדרגה ובסביבה בטוחה לגירוי המפחיד, עד שתגובת הפחד שוככת. טיפול החשיפה הקלאסי לא מוחק את זיכרון הפחד ("עכבישים זה רע!"), אלא יוצר זיכרון נוסף, זיכרון בטוח ("עכבישים הם אולי בסדר"), שמתחרה עם זיכרון הפחד. אחרי הטיפול, כל עוד הזיכרון הבטוח יבוא לידי ביטוי, המטופל לא יראה תגובת פחד, לא יפחד להיות בסביבת עכביש או אפילו לגעת בו, והכל יהיה בסדר.

article-2148103-133AE867000005DC-827_468x334

הבעיה היא, שהזיכרון הבטוח הוא בדרך כלל יותר תלוי-קונטקסט לעומת זיכרון הפחד המקורי, שנוטה להיות חזק וכללי יותר. בשל כך, הפחד יכול לחזור בנסיבות שונות: עם חלוף הזמן (spontaneous recovery), חשיפה לתזכורת על הגירוי המאיים (reinstatement) או שינוי ההקשר (renewal), כמו מעבר מן הקליניקה בה עברנו את טיפול החשיפה אל החיים האמיתיים.


האם ניתן לנצל את האופן בו סטרס פוגע בקונטקסטואליזציה של זיכרון כדי ליצור דווקא זיכרון בטוח חזק וכללי יותר?

 זה מה שבדקנו במחקר הנוכחי.

 אמ;לק: התשובה היא: נראה שכן! (אבל תלוי מתי נחשפים לסטרס).

בניסוי השתתפו 40 נבדקים (גברים, בריאים) שחולקו ל- 2 קבוצות: סטרס וביקורת. ביום הראשון לניסוי, הנבדקים למדו לקשר בין גירוי ויזואלי מסוים, שנמצא בהקשר מסוים, לבין שוק חשמלי. לדוגמא: אחרי שאור צהוב נדלק בחדר העבודה ניתן לצפות לשוק חשמלי. זוהי התניית פחד קונטקסטואלית (contextual fear conditioning) המהווה מודל מקובל להפרעות חרדה. ביום השני, הנבדקים נחשפו לסטרס או לתנאי הביקורת, שלא כלל סטרס. כ-30 דקות לאחר מכן, כולם עברו למידת הכחדה (extinction learning), שהיא הלמידה הבטוחה שצוינה לעיל. כדי לדמות את המרחש בעולם האמיתי, למידת ההכחדה התרחשה בהקשר שונה מזה של למידת הפחד המקורית. לדוגמא, אחרי שאור צהוב נדלק בחדר המגורים, אפשר לצפות שלא יגיע שוק. ביום השלישי, תגובת הפחד לאור הצהוב נמדדה בשני ההקשרים השונים: חדר העבודה וחדר המגורים.

הזיכרון הבטוח, כאמור, הוא בדרך-כלל ספציפי להקשר. ואכן, בקבוצת הביקורת ראינו שתגובת הפחד לאור הצהוב הייתה נמוכה בהקשר הבטוח (חדר מגורים) אבל שוב גבוהה כשהנבדקים חזרו להקשר הלא-בטוח (חדר עבודה). בקבוצת הסטרס, לעומת זאת, תגובת הפחד הייתה נמוכה בהקשר הבטוח והלא-בטוח כאחד. הפחד לא חזר בעקבות שינוי הקונטקסט. כלומר, החשיפה לסטרס יצרה זכרון בטוח כללי יותר, שאינו תלוי-הקשר. יש!


הורמון הסטרס קורטיזול משמש כבר היום לשיפור יעילותם של טיפולי חשיפה. הסיבה לכך היא יעילותו בחיזוק קונסולידציה של זכרון, מצד אחד, ובמניעה של שליפה של זיכרונות קודמים, מצד שני. כך, במהלך טיפול חשיפה תחת קורטיזול, זיכרון הפחד הישן יתקשה לבוא לידי ביטוי, בעוד שהלמידה הבטוחה החדשה תתגבש לזיכרון חזק. המחקר החדש שלנו מציג סיבה נוספת (יצירת זכרון שאינו תלוי-הקשר) התומכת בפרקטיקה הזו, וגם מציע מהו הזמן האופטימלי לשימוש בקורטיזול: לפני טיפול החשיפה, ולא אחריו.


 

קיראו את המאמר פה (טרם עבר הגהה):


Meir Drexler, S., 
Merz, C. J., & Wolf, O. T. (In press). Pre-extinction stress prevents context-related renewal of fear. Behavior Therapy, https://doi.org/10.1016/j.beth.2018.03.001

הטוב, הרע והמלחיץ

אם הייתי שואלת אתכם "כיצד סטרס משפיע על הזיכרון?" סביר להניח שהייתה עולה בדעתכם הפעם ההיא, בה העברתם מצגת חשובה מול כל הכיתה ולפתע שכחתם מה רציתם להגיד, או המבחן המלחיץ ההוא בו פתאום הייתם בבלאק-אאוט נוראי. לכן, בטח הייתם עונים לי "סטרס משפיע לרעה על הזיכרון". זה גם אולי נשמע אינטואיטיבי, כי אנחנו רגילים לחשוב על- ולהתייחס לסטרס כאל דבר שלילי. אכן, סטרס משפיע לעיתים קרובות לרעה על שליפה של זיכרון, במיוחד כשהזיכרון אינו רלוונטי למצב המלחיץ עצמו. עם זאת, תגובת הסטרס היא במקורה תגובה אדפטיבית, המאפשרת לנו להתמודד עם אתגרי הסביבה.


בפוסט "בואו נדבר על סטרס" כתבתי על האופן בו נוראדרנלין וקורטיזול פועלים לקידום התגובה הפיזיולוגית (הגברת המטבוליזם) והפסיכולוגית (עוררות) הנחוצה לצורך התמודדות עם האתגר הפתאומי. קורטיזול (עליו פירטתי יותר גם כאן) מעורב גם בהחזרת המערכת למצב שגרה. אז, דמיינו שאתם עכבר, שנכנס למטבח בחיפוש אחר מזון. אתם אוכלים קצת מפירורי הלחם שעל הרצפה, ואז מגלים שחתול אורב אחריכם, ומתכנן להפוך אתכם לארוחת הערב שלו. המערכת הסימפתטית וציר ה-HPA שלכם תקינים, אתם מצליחים להגיב במהירות, בורחים בהצלחה ולאחר זמן מה חוזרים לשגרה. האם שוב תכנסו לאותו המטבח? ושוב? ושוב?

9153poster

סביר להניח שלא. תגובת הסטרס היא אדפטיבית מכיוון שהיא לא רק משפיעה על יכולתו של העכבר להגיב באופן יעיל ולגייס משאבים בזמן המתקפה החתולית עצמה, אלא משום שהיא גם מווסתת את מנגנוני הלמידה והזיכרון אצלו ומכינה אותו להתמודדות עתידית עם אתגרים דומים. בפוסט הנוכחי אתמקד בהשפעות הסטרס על הייצוב/גיבוש (consolidation, או קונסולידציה) של זיכרון ועל שליפת (retrieval) זיכרון.

סטרס וקונסולידציה

אם אתם זוכרים, כאן כתבתי על הספר "זה" וציינתי שהוא לא מציאותי במיוחד. מדוע? ובכן, לא רק בגלל שמדובר בישות על-טבעית שאוכלת ילדים (ובכן, סטיבן קינג כתב על דברים משונים מזה), אלא גם בגלל שהמבוגרים, גיבורי הסיפור, שכחו את האירועים המפחידים שקרו להם בילדותם. אירועים טראומטיים, ואירועים רגשיים בכלל, אמורים להיזכר דווקא טוב יותר מאירועים ניטרליים. ההיגיון האבולוציוני של המנגנון הזה הוא ברור: כדאי לזכור אילו מקומות מסוכנים יותר (המטבח עם החתול, העיר עם הליצן) כדי שנלמד להימנע מהם בעתיד.

Derry,_Maine

 

איך זה מתרחש במוח?

קונסולידציה של זיכרונות לטווח-הארוך תלויה בסינתזה של חלבונים בתאי-העצב. ברמה התאית, זהו תהליך שאורך ממספר דקות עד מספר שעות לאחר קידוד המידע. במהלך התקופה הזו, הזיכרון רגיש במיוחד לגורמים שונים, העשויים לפגוע בהתייצבותו. לדוגמא, למידה חדשה: אם נלמד את פריט מידע ב' מיד לאחר שלמדנו פריט מידע א', פריט המידע הראשון לא יישמר היטב בזיכרון. תופעה זו נקראת הפרעה רטרואקטיבית (retroactive interference). גם מניפולציות אגרסיביות יותר, כמו פגיעת ראש או נזע חשמלי, יכולות להשפיע על זיכרונות, ובגלל ההדרגתיות של מנגנון ייצוב הזיכרון הפגיעה תהיה קשה במיוחד בזיכרונות הטריים, שטרם עברו קונסולידציה.

מן הצד השני, ישנם גורמים המחזקים את הקונסולידציה של הזיכרון. דוגמא מצוינת לכך היא הסטרס, כמובן. חשיפה לסטרס או לגלוקוקורטיקואידים (באמצעות זריקה או גלולה) משפרת את הקונסולידציה של זיכרון במטלות שונות: במטלת למידה מרחבית, מטלת הימנעות, ובלמידת סלידה מטעם (taste aversion) אצל בעלי-חיים וביניהם האדם. אכן, מידת העלייה ברמות הגלוקוקורטיקואידים בדם בזמן למידת מטלה מלחיצה מסוימת (למשל, שחייה במים קרים בחיפוש אחר פלטפורמה עליה ניתן לטפס ולנוח) נמצאת במתאם חיובי עם הביצוע במטלה במבחן מאוחר יותר, הרבה לאחר שרמות הגלוקוקורטיקואידים בדם חזרו לרמה נמוכה. אם נמנע את העלייה הזו בהורמון הסטרס – במכרסמים ניתן לעשות זאת באמצעים פרמקולוגיים או באמצעות הנדסה גנטית, בבני-אדם באמצעות התערבות פרמקולוגית – אז השיפור המצופה בזיכרון לא יופיע.

test_18
מבוך המים של מוריס (Morris water maze) משמש להערכת למידה מרחבית אצל מכרסמים. החיה לומדת לזהות מיקומה של פלטפורמה בלתי-נראית במים באמצעות בניית מפה מנטלית של הסביבה

עוררות ורגש

אכן, גלוקוקורטיקואידים בפני עצמם יכולים לשפר קונסולידציה של זיכרון. עם זאת, הפעילות שלהם תלויה, במידה רבה, בנוכחותם של מוליכים עצביים/הורמונים נוספים. הדוגמא הבולטת והנחקרת ביותר היא הנוראדרנלין. כחלק מתגובת מערכת העצבים הסימפתטית למצב דחק, נוראדרנלין מופרש כשאנחנו נחשפים לאירועים מעוררים. נוראדרנלין יופרש ברמות גבוהות יותר כאשר ניחשף לסביבה חדשה או כאשר נחשף לגירוי רגשי (שלילי אבל גם חיובי), אבל לא כאשר נשהה בסביבה נעימה ומוכרת או כשנחשף לגירוי ניטרלי. בשל כך, חשיפה לסטרס אצל חולדות הנמצאות בסביבה חדשה משפרת את זיכרון המטלה הנלמדת באותה הסביבה, בעוד שחשיפה לסטרס אצל חולדות שעברו הביטואציה, ואינן עוד נרגשות מסביבתן, מביאה דווקא לפגיעה בקונסולידציה של הזיכרון (קראו עוד כאן).

האמיגדלה, אותו אזור במוח הקשור לתגובה לגירויים רגשיים, ובמיוחד החלק הבזולטרלי שלה (basolateral amygdala), הוא אתר עיקרי המושפע מפעילות הנוראדרנלין והקורטיזול והאינטראקציה ביניהם. באופן זה היא מתווכת את ההשפעות של גירויים רגשיים על למידה וזיכרון.

בעוד שהקורטיזול, הורמון שומני, חודר בקלות למוח ונקשר לרצפטורים (מינרלוקורטיקואידים וגלוקוקורטיקואידים) באזורי המוח השונים, האדרנלין שבפריפריה אינו עובר בקלות את מחסום הדם-מוח. מנגנון הפעילות שלו הוא, לכן, עקיף יותר, ומתווך על-ידי רצפטורים הנמצאים על סיבים של העצב התועה (עצב הואגוס) היוצר סינפסות עם איזורים בגזע המוח, שם מופרש נוראדרנלין. נוראדרנלין נקשר לרצפטורים מסוג אלפא ומסוג בטא באמיגדלה, וכך מווסת תהליכים בתא באופן ישיר (למשל, השפעה על קינזות חלבונים, שהן אנזימים המשפיעים על זירחון מולקולות ובכך על תפקודן) או עקיף (השפעה על פעילות של רצפטורים גלוקוקורטיקואידים, המשפיעים בעצמם על פעילות קינזת חלבונים). הרצפטורים הגלוקוקורטיקואידים, פרט להשפעתם הישירה, מווסתים אף הם את הפרשת הנוראדרנלין בגזע המוח. כל זה משפיע על האמיגדלה, ואז האמיגדלה בעצמה, הקשורה כמובן לאזורי מוח אחרים, מווסתת את פעילותם בתגובה למצב הסטרס.

עוצמת הסטרס

פרט לרמות העוררות והרגש (רמות נוראדרנלין), גם עוצמת הסטרס (רמות קורטיזול/קורטיקוסטרון) קובעת את השפעתו על הקונסולידציה של הזיכרון. לדוגמא, במטלות למידה מרחבית נמצא כי ישנם יחסים לא-לינאריים בין עוצמת הסטרס לביצועי הזיכרון במבחן מאוחר יותר. העקומה נראית כמו עקומת U הפוכה, והיא מצביעה על רמות מתונות של סטרס /גלוקוקורטיקואידים כאידאליות לשיפור הקונסולידציה של הזיכרון. מעט מדי סטרס, או יותר מדי סטרס, מובילים לפגיעה בקונסולידציה (ולביצועים ירודים במבחן מאוחר יותר), ואילו רמות בינוניות של סטרס מובילות לביצועים משופרים.

download

הדפוס הלא-לינארי הזה נובע כתוצאה מדפוס הפעילות של הרצפטורים השונים לגלוקוקורטיקואידים. הביצועים האידאלים דורשים שהרצפטורים המינרלוקורטיקואידים (להזכירכם: בעלי יכולת ההיקשרות הגבוהה יותר) יהיו רווים לחלוטין ושהרצפטורים הגלוקוקורטיקואידים יהיו רווים במקצת או במידה בינונית. מצב זה מתרחש כאשר רמות הקורטיזול/קורטיקוסטרון הן בינוניות או גבוהות במקצת, אך לא גבוהות בצורה קיצונית. כלומר, כשהסטרס מתון.

חשוב לציין בהקשר זה, שעקומת U-הפוכה אינה נצפית בכל המטלות. במטלות המערבות למידת פחד, לדוגמא, נפוץ יותר לראות יחסים לינאריים בין רמות הסטרס לביצועי הזיכרון: ככל שהסטרס חזק יותר בעת הלמידה, כך ביצועי הזיכרון יהיו טובים יותר בשליפה במבחן שיגיע מאוחר יותר. כך, ככל שהעכבר יהיה בסטרס גבוה יותר לאחר שייכנס לסביבה החדשה (המטבח), כך יזכור טוב יותר שזוהי סביבה לא בטוחה, וילמד להימנע ממנה בעתיד.

הסתייגות: משך הסטרס

בכל הדוגמאות שלעיל ראינו שסטרס עשוי לשפר את הקונסולידציה של הזיכרון אך לפגוע בשליפה של זיכרון שאינו רלוונטי. כלומר: סטרס טוב לקונסולידציה אבל רע לשליפה של זיכרון. חשוב לזכור שמדובר כאן במקרים של סטרס אקוטי וחולף. לסטרס כרוני, בניגוד לכך, יש השפעות אחרות על למידה וזיכרון, והן בדרך כלל שליליות. תגובתיות-היתר של ציר ה-HPA עקב חשיפה מתמשכת לסטרס, מחלות מסוימות או אצל אנשים בעלי נטייה מוקדמת לכך, עשויה להוביל לאטרופיה (ניוון) של דנדריטים, להפחתה בנוירוגנזה (יצירת תאי-עצב מתאי-גזע, המתרחשת בהיפוקמפוס) ולפגיעה בפלסטיות הסינפטית באזורים בהיפוקמפוס ובקורטס הפרה-פרונטלי. כל אלה קשורים לפגיעה כוללת בביצועים במטלות של למידה וזיכרון. בניגוד לכך, האמיגדלה משגשגת תחת סטרס כרוני, ומראה, למשל, עלייה בצמיחת הדנדריטים. אלה קשורים לעלייה בתגובתיות לסטרס ולהתגברות של התנהגויות חרדה. באופן דומה, עלייה בפעילות הסטריאטום (חלק מהגרעינים הבזליים) נקשרה לנטייה לעבור מהתנהגויות מוכוונות-מטרה לדפוסי התנהגות המבוססים על הרגלים (habits), המופיעה תחת סטרס כרוני. אם פעם הייתם בתקופה מתמשכת של סטרס ומצאתם עצמכם אוכלים המון, למרות שהאוכל כבר לא היה מתגמל במיוחד, כנראה שזה ההסבר מדוע.

התזמון הוא הכל

לסיכום, הסטרס (האקוטי) מכניס אותנו ל"מצב קונסולידציה": הכי חשוב כרגע להגיב למצב המאתגר וללמוד ממנו כמה שאפשר להבא; חשוב הרבה פחות לשלוף זיכרונות עבר שרגע אינם רלוונטיים.


מה יקרה אם כן הצלחנו לשלוף זיכרון מסוים, ועכשיו אנחנו תחת סטרס? כלומר, כיצד סטרס משפיע על רקונסולידציה (ייצוב-מחדש) של זיכרונות לאחר שליפה? אכתוב על כך בפוסט הבא.


סדרת פוסטים זו מבוססת על פרק בספר שפורסם לא מזמן:

Meir Drexler, S. ; Wolf, O. T. (2017). Stress and memory consolidation. In Axmacher, N. & Rasch, B. (Eds.), Cognitive Neuroscience of Memory Consolidation. Cham, Switzerland: Springer.


בעמוד הבית של המחלקה לפסיכולוגיה קוגניטיבית, אוניברסיטת-רוהר בבוכום תוכלו למצוא את כל המאמרים שפורסמו על-ידי החוקרים שלנו, החל מ-1996 (מרביתם עם קישור למאמר המלא).

אז מה זה בכלל קורטיזול?

כזכור לכם מהפוסט הקודם (ואם לא, הנה תזכורת), קורטיזול הוא "הורמון הסטרס", אבל הוא, כמובן, הרבה יותר מזה. קורטיזול הוא הורמון גלוקוקורטיקואידי ("גלוקוקורטיקואידי" – כי זהו הורמון המשפיע על מטבוליזם של גלוקוז, מופרש מקורטקס האדרנל והוא סטרואידי), המופרש  כתוצאה מפעולת ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת האדרנל (להלן, ציר ה-HPA).

HPA_Axis_Diagram_(Brian_M_Sweis_2012)

מתי מופרש קורטיזול?

הקורטיזול מופרש במקצב צירקדי (יומי), ריכוזיו נמוכים במהלך היום, הוא מגיע לשפל בתחילת הלילה, ולאחר מכן, הוא הולך ועולה. כ-20 עד 30 דקות לאחר שאנחנו מתעוררים בבוקר הוא "קופץ" לרמות שיא, בדפוס הנקרא "תגובת ההתעוררות של קורטיזול" (Cortisol awakening response). דפוס זה הוא יחסית יציב עבור כל פרט ונקבע, במידה משמעותית, על-ידי גנטיקה. עם זאת, הוא מושפע גם מגורמים סביבתיים, כמו עבודה במשמרות, רעש במהלך הלילה או תרופות מסוימות. תגובת ההתעוררות דורשת שינת-לילה טובה. היא לא מתרחשת ככה סתם לאחר שנ"צ משובחת או (להבדיל) אחרי שינת-לילה מופרעת מאוד. מטרתה של תגובה זו אינה ברורה דיה עדיין. ככל הנראה, היא נועדה לשרת הכנה של הגוף להתמודדות עם היום החדש ותלאותיו. אכן, זה מלחיץ לקום בבוקר.

בנוסף, קורטיזול מופרש בכמויות גדולות כאשר אנחנו נחשפים לאירוע מעורר דחק/סטרס. הקורטיזול משפיע על המטבוליזם, מעודד עלייה ברמת הגלוקוז בדם, מסייע בפירוק גליקוגן (עתודת האנרגיה) בכבד ומפחית את תגובת מערכת-החיסון. מי צריך להילחם במיקרואורגניזמים כשאחרינו רודף אריה? קודם נצליח לברוח, ונטפל בכל השאר אחר-כך.

אם יהיה אחר-כך.


השפעות הקורטיזול על המוח

המוח הוא בררן, ולא נותן לכל מולקולה להיכנס אליו. מחסום הדם-מוח מורכב מתאי אנדותל (מעין רקמת ריפוד) המפרידה בין מערכת הדם לנוזל המוחי-שדרתי. אדרנלין/נוראדרנלין, לדוגמא, אינם יכולים להיכנס ישירות מן הפריפריה אל המוח, והשפעותיהם מתווכות על-ידי פעילות עצב הואגוס (העצב התועה), המביא לפעילות תאים נוראדרנגים (מפרישי נוראדרנלין) בגזע המוח.  קורטיזול, לעומת זאת, הוא מולקולה מסיסה בשומן ולו אין בעיה מיוחדת לחדור את המחסום הזה. כך, הקורטיזול מגיע אל המוח, שם הוא מסתובב עד שהוא מוצא את הרצפטורים שלו.

ישנם שני סוגים של רצפטורים (קולטנים) לגלוקוקורטיקואידים/קורטיזול. הרצפטורים שונים זה מזה במידת האפיניות שלהם (affinity, החוזק בו מולקולות נקשרות זו לזו),  בשכיחות שלהם במוח, וכמובן, בפעולה שלהם.

  • רצפטורים מינרלוקורטיקואידים (Mineralocorticoid receptors): נמצאים בעיקר באמיגדלה, בהיפוקמפוס ובקורטקס הפרה-פרונטלי. מאחר שהאפיניות שלהם לגלוקוקורטיקואידים היא גבוהה, מרבית הרצפטורים רווים (תפוסים) כבר כאשר רמות הקורטיזול נמוכות יחסית. הפעולה של הרצפטורים הללו מתווכת את התגובה הראשונית לסטרס. לדוגמא, שינוי בהערכה של הגירויים הסביבתיים במצבי לחץ.
  • רצפטורים גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticoid receptors): נפוצים בכל המוח. עם זאת, מאחר שהם בעלי אפיניות נמוכה, הם יהפכו רוויים רק כאשר רמות הקורטיזול גבוהות במיוחד. כאמור, זה קורה עם ההתעוררות בבוקר ובתגובה לסטרס. רצפטורים אלה מתווכים לא רק את התגובה לסטרס, אלא גם את ההתאוששות ממנו, מאחר שהפעלתם מהווה חלק חשוב במעגל המשוב השלילי של ציר ה-HPA.

עד לאחרונה, היה מקובל לחשוב ששני סוגי הרצפטורים הללו פועלים רק דרך שינויים איטיים יחסית (לאחר שעה או יותר) באמצעות מנגנון של ביטוי גנים בתוך גרעין התא. ממצאים מהשנים האחרונות מראים שאין כך הדבר, והם יכולים להביא לשינויים מהירים יותר (תוך דקות) בפעילות העצבית באמצעות מנגנונים שאינם גנומיים. לדוגמא, נמצא שרצפטורים מינרלוקורטיקואידים הנמצאים על הממברנה (בעלי אפיניות גבוהה יותר ביחס לקרוביהם שבגרעין התא) מעורבים בכמה מהתגובות הקוגניטיביות המהירות של סטרס על זיכרון ועל תפקודים אקזקוטיביים (ניהוליים). אתם מתכוננים להציג את המצגת שלכם מול קהל גדול ופתאום יש לכם בלאק-אאוט? תאשימו את המינרלוקורטיקואידים. יש לכם נסיגה להרגלים רעים כשאתם תחת סטרס? אתם יכולים להאשים אותם גם בזה.  הרצפטורים הגלוקוקורטיקואידים שנמצאים על ממברנת התא גם הם יכולים להביא לשינויים מהירים, לדוגמא, במבנה הכרומטין (מבנה הדנ"א והחלבונים הקשורים אליו). לשינויים אלה יש פוטנציאל להשפעה ארוכת-טווח על המנגנונים שמשמרים זיכרון ברמה התאית.

 תגובתיות ציר ה-HPA

מידת התגובתיות של ציר ה-HPA תלויה במשתנים רבים: חומרת האירוע, סוג האירוע ומשך האירוע מעורר הדחק. משתנים בין-אישיים משפיעים אף הם:  גיל, מין, גורמים גנטיים, תכונות אישיות, היסטוריה אישית, מצב בריאותי והורמונלי. לדוגמא, מידת התגובתיות של הציר נבדלת בין זכרים לנקבות (בבני-אדם ויונקים אחרים). אצל נשים, היא משתנה במהלך המחזור החודשי, ונעשית תגובתית פחות עם נטילה של אמצעי-מניעה הורמונליים (גלולות). מהסיבה הזו, מחקרים הבוחנים את תגובתיות הציר מעניקים חשיבות רבה לסינון מוקדם של נבדקים (מצונן? תחזור אלינו כשתבריא), ולוקחים בחשבון משתנים בין-אישיים בניתוח התוצאות.

איך מודדים את זה?

במעבדה, ניתן למדוד את רמות הקורטיזול באחת משתי דרכים. ישירות דרך דגימת דם (דבר שעשוי לעורר סטרס בפני עצמו), או דרך דגימת רוק. בדם, בין 1-15% מן הקורטיזול הוא חופשי, כלומר אינו צמוד לחלבונים בסרום. הקורטיזול החופשי חודר אל הרוק, וכך ניתן למדוד גם אותו בדרך שאינה פולשנית. דגימת הרוק היא פשוטה, וניתנת גם לשימוש בבית. זה יעיל, למשל, אם רוצים להעריך את תגובת ההתעוררות של קורטיזול.


בפוסטים הבאים תוכלו לקרוא על ההשפעות של קורטיזול ונוראדרנלין על תהליכי למידה וזיכרון.


סדרת פוסטים זו מבוססת על פרק בספר שפורסם לא מזמן:

Meir Drexler, S. ; Wolf, O. T. (2017). Stress and memory consolidation. In Axmacher, N. & Rasch, B. (Eds.), Cognitive Neuroscience of Memory Consolidation. Cham, Switzerland: Springer.

בעמוד הבית של המחלקה לפסיכולוגיה קוגניטיבית, אוניברסיטת-רוהר בבוכום תוכלו למצוא את כל המאמרים שפורסמו על-ידי החוקרים שלנו, החל מ-1996 (מרביתם עם קישור למאמר המלא).

 

בואו נדבר על סטרס

בספרו של סטיבן קינג, "זה" (זהירות, ספוילרים) – ספר מדהים אבל הסרט החדש עושה לו עוול, שתדעו –  חבורת ילדים מתמודדת עם יצור על-טבעי שרודף וטורף את ילדי העיר דרי, מיין, במחזוריות של 27 שנים. פניווייז, או בוב גריי, או פשוט "זה", הוא יצור שלובש דמויות שונות. לפעמים ליצן, לפעמים מומיה, איש זאב, ילדים טבועים, לפעמים אדם מצורע ומעוות. כל מה שיפחיד אתכם יעשה אתכם טעימים יותר, וככה "זה" אוהב אתכם. שביעיית הילדים מתאגדת להילחם ב"זה", שהרג את אחיו של אחד מהם, והם חושבים שניצחו את "זה", אבל נשבעים לחזור ולהילחם אם יחזור שוב. לאחר 27 שנים, "זה" אכן חוזר, אבל בינתיים כל הילדים (עכשיו בוגרים) כבר לא גרים בעיר, ואף אחד מהם לא באמת זוכר את החוויות הנוראיות מאז. רק מייק, שנשאר בדרי גם בבגרותו, הוא היחיד שזוכר את כל מה שאירע, והוא זה שקורא לכולם לחזור ולעמוד בשבועתם.


לאחרונה, ביקשתי מהסטודנטים שלי לתת דוגמאות לאירועים שנחרטו היטב בזיכרונם. הדוגמא שהופיעה אצלי במצגת הייתה, כמובן, פיגועי ה-11 בספטמבר, אבל אלה אירעו לפני 16 שנה ואינם רלוונטיים במיוחד לסטודנטים שמרביתם בגילאי העשרים וקצת. הדוגמאות שקיבלתי היו בעיקר של אירועים פומביים, כמו אסונות (תאונה מסוימת בפסטיבל מוזיקה בגרמניה), פיגועי טרור מן השנים האחרונות, וגם אירועים אישיים חיוביים, כמו מסיבת יום ההולדת השמונה-עשרה. להפתעתי ואכזבתי, אף אחד לא סיפר על זיכרון טראומטי של ליצן שהגיח אליו מן הביוב. נו, מילא. המשותף לכל המקרים הללו הוא הרגש החזק בזמן התרחשות האירוע. אף אחת מן הסטודנטיות לא סיפרה על הנסיעה ההיא ברכבת-התחתית, ביום שלישי בבוקר מתישהו בחודש אפריל 2015, שבמהלכה לא קרה כלום ושום דבר ובסופה הגיעה ליעדה בשלום. באותו האופן, גם אני לא זוכרת מה אכלתי לארוחת הבוקר ביום שני, יום לפני יום שלישי, ה-11 לספטמבר 2001 (אם כי הייתי אז בצבא, אז סביר להניח שזה היה בורקס ושוקו). אכן, אירועים רגשיים נזכרים טוב יותר לעומת אירועים ניטרליים.


אז מהי תגובת הסטרס, שפניווייז כל כך מייחל לה, ולמה הספר "זה" לא מציאותי (פרט לעניין היצור הכמעט-נצחי שאוכל ילדים, כמובן)? בסדרת הפוסטים הבאים אציג את תגובת הסטרס ואת האופן בו סטרס משפיע על קידוד, ייצוב (קונסולידציה), שליפה, וייצוב-מחדש (רה-קונסולידציה) של זיכרונות רגשיים.

הילחם או ברח

סטרסור (stressor) הוא אירוע "מלחיץ", מצב שמהווה אתגר מיוחד. זה יכול להיות אירוע פיזי (אופס, רודף אחריי טיגריס) או פסיכולוגי (מחר יש ראיון עבודה), ממשי או מדומיין. אירועים עליהם אין לנו שליטה ואירועים אותם איננו יכולים לנבא נוטים להיות מלחיצים במיוחד. החשיפה לאירועים מעין אלה מובילה לתגובת הסטרס (stress response). זוהי תגובה מורכבת, שמערבת פעילות של מולקולות שונות (נוירוטרנסמיטרים, פפטידים והורמונים) הפועלים ומשפיעים על אזורי מוח שונים. אזורי המוח הנחלצים לעזרתנו במצב סטרס תלויים, במידה רבה, בגורם הסטרס. כך, למשל, במצב של סטרס פיזי (אובדן דם), יהיו אלה בעיקר גזע המוח וההיפותלמוס, אבל במצב של סטרס פסיכולוגי (עמידה מול קהל), יופעלו גם אזורים הקשורים בעיבוד ו-ויסות רגשות (כמו האמיגדלה, הקורטקס הפרה-פרונטלי) ובלמידה וזיכרון (היפוקמפוס). כמובן, אירועים מלחיצים/טראומטיים רבים מהווים שילוב של הפיזי והפסיכולוגי (תאונת דרכים, תקיפה אלימה, אונס), ולכן יערבו את שני דפוסי התגובה הללו.

שתי מערכות מעורבות בתגובת הסטרס. האחת מהירה ועצבנית, השנייה, איטית ומתמשכת. כל מערכת מתווכת תפקודים שונים, אולם השתיים עובדות גם בצוותא על מנת להוביל אותנו לתגובה אדפטיבית בטווח המידי ובטווח הארוך. המערכות הללו דומות מאוד אצל חולייתנים שונים, ולפיכך נעשה שימוש נרחב במודלים בבעלי-חיים על מנת לחקור אותן.

מערכת העצבים הסימפתטית

מערכת העצבים כוללת את מערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה) ומערכת העצבים ההיקפית (העצבים בכל שאר הגוף).  כחלק ממערכת העצבים ההיקפית, מערכת העצבים הסומטית שולטת על פעולות רצוניות (ללכת מפה לשם, לגרד את הגב) ואילו מערכת העצבים האוטונומית שולטת על פעולות בלתי רצוניות (פעימות לב, נשימה, הזעה). מערכת העצבים האוטונומית (כאמור, הבלתי-נשלטת) מחולקת אף היא לשתיים: המערכת הסימפתטית והפאראסימפתטית. המערכת הסימפתטית פעילה בעיתות חירום (תחשבו על זה ככה: היא מראה לכם סימפטיה בעת צרה), והמערכת הפאראסימפתטית פעילה בעת רגיעה ומנוחה.

The_Autonomic_Nervous_System

מערכת העצבים הסימפתטית היא מה שיופעל אצלכם כשתצפו בסרטון הבא:

כשצפיתם בסרטון הקצר ודאי "קפצתם" באופן רפלקסיבי, הרגשתם עלייה מהירה בקצב הלב והנשימה, מוכנות לפעילות מידית וערנות מקסימלית. התגובה שלכם הייתה מהירה מאוד, אבל היא גם חלפה באותה המהירות, כששמתם לב שאין כאן באמת סכנה[1]. לי זה קורה מדי פעם כשאני ברכבת בבוקר, מנמנמת ומתעוררת בבהלה מתוך מחשבה שפספסתי את התחנה, ואז חוזרת לנמנם כשאני מגלה שלא.

ככה זה עובד: הגירוי המפחיד, שנקלט באיברי החישה וזכה לעיבוד ראשוני במוח, הביא לתגובה של האמיגדלה. בעקבות זאת, אדרנלין (המופרש מליבת בלוטת האדרנל) ונוראדרנלין (המופרש גם בגזע המוח עצמו) פועלים במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית (בהתאמה). במוח, נוראדרנלין נקשר לרצפטורים (קולטנים) המביאים ליצירת שינוי מהיר אך קצר-טווח בעוררות (אקסיטביליות) של הנוירונים: הוא משנה את המוכנות שלהם "לירות" פוטנציאל פעולה בתגובה לגירויים הבאים. אתם הופכים לערניים ודרוכים יותר, מוכנים לתגובה: הילחם, ברח (או קפא במקום).

התגובה הפיזיולוגית (עלייה במטבוליזם) והפסיכולוגית (עוררות) הזו מתאימה אתכם להתמודדות הראשונית עם האירוע המסוכן, אולם היא לא נמשכת זמן רב. אם תגלו שהגירוי אינו באמת מסוכן (הקורטקס שלכם יעשה את זה בשבילכם), אתם תחזרו לשגרה במהרה. אם המצב עדיין לא בטוח, תכנס לפעולה מערכת נוספת, בעלת השפעה איטית יותר.

ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת האדרנל (ציר ה-HPA)

ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת האדרנל (ציר ה-HPA) קרוי על שם ה'תחנות' השונות שלו: hypothalamus-pituitary-adrenal. בציר זה, הורמון משחרר קורטיקוטרופין (Corticotropin-Releasing Hormone או CRH), המופרש מן ההיפותלמוס, מוביל לשחרור הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (adrenocorticotropic hormon, או ACTH) מן ההיפופיזה, וזה בתורו מוביל לשחרור גלוקוקורטיקואידים מקליפת (קורטקס) בלוטת האדרנל לזרם הדם.

Response_to_stress.jpg

גלוקוקורטיקואידים הם הורמונים סטרואידים, מולקולות שומניות קטנות החוצות בקלות את מחסום הדם-מוח ונכנסות אל המוח. בבני-אדם, העיקרי מביניהם הוא קורטיזול; במכרסמים, זהו קורטיקוסטרון. הורמונים אלה מווסתים טווח רחב של תפקודים בגוף, והם בעלי תפקיד חשוב במיוחד במטבוליזם (התמודדות עם, והתאוששות מן הדרישות המטבוליות הגדולות שעורר מצב הסטרס), אולם גם בוויסות מערכת החיסון והמערכת הקרדיווסקולרית.

המוח עשיר בקולטנים לגלוקוקורטיקואידים. באמצעותם, הורמונים אלה מווסתים את התגובה שלנו לא רק לאירוע המלחיץ עצמו, אלא גם לאירועים עתידיים. על כך ארחיב בפוסט הבא.

 


[1] אחד החטאים הגדולים ביותר של סרטי אימה עכשוויים היא ההתבססות על התגובה הרפלקסיבית הזו ותו לא, טריק הידוע בשם “jump scare”.

 


סדרת פוסטים זו מבוססת על פרק בספר שפורסם לא מזמן:

Meir Drexler, S. ; Wolf, O. T. (2017). Stress and memory consolidation. In Axmacher, N. & Rasch, B. (Eds.), Cognitive Neuroscience of Memory Consolidation. Cham, Switzerland: Springer


בעמוד הבית של המחלקה לפסיכולוגיה קוגניטיבית, אוניברסיטת-רוהר בבוכום תוכלו למצוא את כל המאמרים שפורסמו על-ידי החוקרים שלנו, החל מ-1996 (מרביתם עם קישור למאמר המלא).